Pētījums par ultrafiltrācijas membrānas kasetes procesa raksturojumu biofarmācijas jomā (1. daļa)

Procesu raksturojums (PC) galvenokārt tiek pētīts par procesa ievades ietekmi uz procesa izvadi, un ar pētījumu var noteikt procesa parametru kontroles diapazonu, kas uzlabotu procesa stabilitāti, samazinātu partiju atšķirības un samazinātu atteices risku. Nodrošiniet, lai procesu veiktspējas apstiprināšanas partijas (PPQ) un komerciālās ražošanas partijas konsekventi ražotu produktus, kas atbilst kvalitātes standartiem.

 

Konkrēts mērķis

Identificējiet procesa parametrus, kas ietekmē produkta kvalitāti un ražu: procesa raksturojums ļauj noteikt, kuri procesa parametri būtiski ietekmē produkta galvenos kvalitātes atribūtus (CQA).

Nosakiet darbības parametru diapazonu un pieņemamos standartus: tas ietver procesa parametru kontroles diapazona noteikšanu, lai nodrošinātu, ka ražotie produkti atbilst iepriekš noteiktiem kvalitātes standartiem.

Nosakiet saistību starp procesa parametriem un galvenajiem kvalitātes parametriem: Analizējot saistību starp procesa parametriem un galvenajiem kvalitātes parametriem, var optimizēt procesa plūsmu un uzlabot produkta kvalitāti.

Tā kā arvien vairāk biofarmaceitisko produktu nonāk kritisko klīnisko/reģistrēto klīnisko pētījumu stadijā, procesa raksturošanas, procesa validācijas (PV) darbs pakāpeniski tiek iekļauts darba kārtībā. Procesu raksturojums un procesu validācija, pamatojoties uz QbD koncepciju, ir viens no svarīgākajiem uzdevumiem pirmspārdošanas farmaceitiskajā pētniecībā.

 

Ultrafiltrācijas process ir kļuvis par neaizstājamu procesa posmu biofarmaceitiskās ražošanas procesā, un tāpēc plakanās membrānas kasete ir kļuvusi par galveno patērējamo materiālu biofarmaceitiskajā ražošanā. Ultrafiltrācijas membrānas kasešu procesa raksturojuma izpētei biofarmaceitisko pielietojumu jomā neapšaubāmi ir izšķiroša nozīme, un tā ir saistīta ar pamatinteresēm un produktu ilgtermiņa attīstību. Ultrafiltrācijas membrānas kasešu procesa raksturojuma pētījuma mērķis ir izpētīt ultrafiltrācijas procesa darbības parametru ietekmi uz procesa veiktspēju/produkta kvalitāti, lai noteiktu galvenos procesa parametrus un to uzstādījumus un pieļaujamo diapazonu. Membrānas kasete ir svarīga membrānas sastāvdaļa tangenciālās plūsmas ultrafiltrācijas sistēmā. Tangenciālās plūsmas ultrafiltrācijas ražošanas procesu nosaka daudzi parametri, starp kuriem galvenie procesa parametri ir: membrānas materiāla izvēle, membrānas poru izmēra izvēle, tangenciālās plūsmas kontrole, efektīva TMP kontrole, slodzes pārbaude, membrānas laukuma izvēle, sistēmas tīrīšana, membrānas kalpošanas laiks. verifikācija, dialīzes optimizācija utt. Šie parametri ne tikai ietekmē viens otru, bet arī ierobežo viens otru. Lai sasniegtu mērķi vienlaikus uzlabot procesa stabilitāti un ražošanas efektivitāti, vispirms ir nepieciešams optimizēt šos parametrus. Tālāk mēs īsumā iepazīstinām ar vairāku galveno procesa parametru optimizācijas idejām.

 

Membrānas materiāla izvēle

Ultrafiltrācijas membrānas kasetes materiāli ir poliētera sulfons (PES), reģenerēta celuloze (RC), polivinilidēnfluorīds (PVDF) un tā tālāk.

Poliētera sulfons (PES)

PES ir šobrīd visplašāk izmantotā ultrafiltrācijas membrāna. PES ir spēcīga hidrofobitāte vai lipofilitāte, tāpēc tai ir zema ūdens plūsma un slikta pretpiesārņojuma spēja. Tāpēc lielākā daļa PES membrānu tirgū ir modificēts hidrofils poliētera sulfons (PESU). PESU membrānai ir raksturīga augsta plūsma, skābju un sārmu izturība, spiediena izturība, karstumizturība un oksidācijas izturība. To galvenokārt izmanto augstas koncentrācijas olbaltumvielu šķīdumos (piemēram, monoklonālās antivielas, HSA, IgG, rekombinantās olbaltumvielas utt.), Šūnu savākšanā, vakcīnās, antibiotikās, kontrastvielās, tradicionālajā ķīniešu medicīnā, sintētiskajās narkotikās utt.

 

Reģenerēta celuloze (RC)

Salīdzinot ar citiem materiāliem, RC lielākā priekšrocība ir ārkārtīgi zemā olbaltumvielu adsorbcija. Turklāt celuloze ir vairāk saderīga ar organiskajiem šķīdinātājiem nekā poliētera sulfons, taču to nevar tīrīt un konservēt ar augstu NaOH koncentrāciju. RC membrānu galvenokārt izmanto zemas koncentrācijas olbaltumvielu šķīdumā, proteīna iznākumam ir augstas prasības un šķīdums satur organiskos šķīdinātājus, bet ne visus organiskos šķīdinātājus var ultrafiltrēt ar celulozes membrānu, ir nepieciešams atlasīt pret membrānas saderību.

Polivinilidēnfluorīds (PVDF)

PVDF ir īpašs polimēru materiāls ar izcilu ķīmisko stabilitāti, termisko stabilitāti un laikapstākļu noturību, un tam ir laba mehāniskā izturība un spiedes izturība. Šai membrānai ir augsta caurlaidība un zema bloķēšanas spēja, tā var efektīvi pārnest mazas molekulas un ūdeni, vienlaikus bloķējot lielas molekulas un cietās daļiņas. Biomedicīnas jomā PVDF membrānu var izmantot attīrītu proteīnu pagatavošanai, šūnu kultūrai, asins atdalīšanai uc Lai gan PVDF ultrafiltrācijas membrānai ir laba veiktspēja, to bieži izmanto mikrofiltrācijas procesā.

 

Membrānas apertūras izvēle

Ultrafiltrācijas poru izmērs ir viens no svarīgākajiem ultrafiltrācijas membrānas veiktspējas rādītājiem, kas tieši ietekmē membrānas atdalīšanas efektivitāti un plūsmu. Pārāk liela atvēruma atvērums izraisa sliktu filtrēšanas efektu un nevar efektīvi noņemt piemaisījumus; Pārāk maza atvēruma atvērums samazinās filtrēšanas ātrumu un pat novedīs pie bloķēšanas, ietekmējot ultrafiltrācijas membrānas kalpošanas laiku. ‌

Membrānas poru lieluma izvēle parasti ir 3-6 reizes lielāka par mērķa vielas molekulmasu, vēlams 5 reizes, un tiek sasniegts liels plūsmas ātrums, vienlaikus nodrošinot augstu atgūšanu. Nākamajā tabulā parādītas dažos pielietojuma scenārijos visbiežāk izmantotās membrānas kasetes atveres.

 

Tangenciālā plūsmas kontrole

Tangenciālā plūsma‌ ir šķidruma ātrums, kas iet cauri un paralēli membrānas virsmai, parasti izteikts litros minūtē (L/min) vai litros uz kvadrātmetru stundā (L/㎡/h) ‌. Tangenciālajai plūsmai ir galvenā loma tangenciālās plūsmas ultrafiltrācijā, kas nosaka šķidruma plūsmas režīmu uz membrānas virsmas, tādējādi ietekmējot filtrēšanas efektivitāti un membrānas kalpošanas laiku. Tangenciālajai plūsmai ir filtra membrānas virsmas "tīrīšanas" efekts, un atbilstoša tangenciālās plūsmas ātruma palielināšana palīdz mazināt koncentrācijas polarizāciju un palielināt plūsmu. Tomēr pārāk liela tangenciālā plūsma arī palielinās izstrādājumam pakļauto bīdes spēku, kas var izraisīt produkta aktivitātes samazināšanos. Tāpēc, izvēloties piemērotu tangenciālo plūsmas ātrumu, ir jāņem vērā parauga pielaide un filtrēšanas procesa prasības ‌.

Tangenciālais plūsmas ātrums lielā mērā ir atkarīgs no membrānas kasetes struktūras un izvēlētā ekrāna veida. Dažādi piegādātāji ieteiks dažādus tangenciālās plūsmas ātrumus atbilstoši viņu pašu membrānas kasešu īpašībām. Guidling ultrafiltrācijas membrānas ieteiktais tangenciālais plūsmas ātrums ir 4-6L/m²/min, taču dažiem jutīgiem paraugiem tas var būt attiecīgi zemāks par ieteicamo diapazonu atkarībā no faktiskās situācijas.

 

Efektīva transmembrāna spiediena (TMP) kontrole

TMP ir galvenais parametrs tangenciālās plūsmas ultrafiltrācijas procesā‌. Efektīvais transmembrānas spiediens (TMP, mērvienība: bar vai psi) attiecas uz vidējo spiediena starpību starp abām membrānas pusēm. Plūsma (L/m²/h, L/m²/h, LMH) ir šķidruma daudzums, kas šķērso membrānu laika vienībā uz membrānas laukuma vienību. Tangenciālās plūsmas ultrafiltrācijas procesā TMP ir cieši saistīts ar plūsmu.

Pastāvīgās plūsmas tangenciālās plūsmas ultrafiltrācijas procesā attiecības starp Flux un TMP var iedalīt divos posmos.

TMP= (Pin+Pout) /2-Pp (Pin= padeves spiediens, Pout= atgriešanas spiediens, Pp= transmisijas spiediens).

Ar spiedienu saistītais reģions: sākotnēji plūsmu ietekmē tikai filtra membrānas pretestība, tāpēc plūsma palielināsies lineāri, palielinoties TMP.

 

No spiediena neatkarīga zona vai gēla slāņa kontroles zona: nepārtraukti palielinot TMP, filtra membrāna pakāpeniski polarizējas ar koncentrāciju, un daļu no palielinātā TMP kompensē koncentrācijas polarizācijas slāņa pretestība, tāpēc plūsmas pieaugums pakāpeniski palēninās. . Līdz beidzot filtra membrāna ir pilnībā polarizēta ar koncentrāciju, un palielināto TMP pilnībā kompensē koncentrācijas polarizētā slāņa pretestība. Šajā laikā plūsma vairs nepalielinās.

Tangenciālās plūsmas TMP optimizācijas procesā tiek attēlota plūsmas plūsma un TMP, lai atrastu TMP lēciena punktu (plūsma nemainās, palielinoties TMP), un 70-80% no lēciena vērtības TMP punkts parasti tiek uzskatīts par labāko TMP punktu. Šobrīd filtra membrāna nav pilnībā polarizēta ar koncentrāciju, un plūsmas vērtība ir salīdzinoši augsta.

 

Ielādēt verifikāciju

Ietilpība (L/m² vai g/m²) attiecas uz filtra šķidruma tilpumu vai masu uz membrānas laukuma kvadrātmetru. Šis ir viens no svarīgākajiem rādītājiem filtrēšanas veiktspējas mērīšanai. Dažādu šķidrumu slodze ir ļoti atšķirīga, pat ja tiek izmantots viens un tas pats šķidrums (piemēram, vakcīnas), dažādu ražotāju atšķirīgo procesu dēļ filtru izvēle un slodze un citi veiktspējas rādītāji nav vienādi.

 

Tālāk ir norādīta ieteicamā Guidling ultrafiltrācijas membrānas kasešu ietilpība dažādām membrānas zonām.

Pirms procesa noteikšanas ir jāveic izpētes un izstrādes eksperimenti, un izpētes un izstrādes stadijā parasti tiek izmantotas {{0}},11 m² vai 0,5 m² membrānas kasetes. Veicot sākotnējo pārbaudi, izmantojot 1{{10}}kd 0,11 m² membrānas kaseti 45 minūtes, lai apstrādātu 2 l šķidrumu kā piemēru, lai noteiktu 10 kd 0,11 ㎡ membrānas kasetes slodzi, Vispirms tika noteikts procesa laiks, un attiecīgi 4L, 5L un 6L apstrādes laiks tika reģistrēts ar testa spiedienu TMP < 1,0 bar, līdz tika sasniegts norādītais procesa laiks. Šobrīd atbilstošā apstrādes jauda ir 10 kd 0,11 m² membrānas kasetes maksimālā slodze paredzētajā procesa laikā. Faktiskajā ražošanā var veikt proporcionālu pastiprināšanu.

Ja vēlaties uzzināt vairāk par Guidling ultrafiltrācijas membrānas kasešu slodzi, varat sazināties ar mums, lai turpinātu padziļinātas diskusijas.

 

Par Guidlingu

Guidling Technology ir valsts augsto tehnoloģiju uzņēmums, kas koncentrējas uz biofarmaceitiku, šūnu kultūru, biomedicīnas attīrīšanu un koncentrēšanu, diagnostiku un rūpnieciskajiem šķidrumiem. Mēs esam veiksmīgi izstrādājuši centrbēdzes filtru ierīces, ultrafiltrācijas un mikrofiltrācijas kasetes, vīrusu filtru, TFF sistēmu, dziļuma filtru, dobu šķiedru utt., kas pilnībā atbilst biofarmaceitisko līdzekļu, šūnu kultūras un tā tālāk pielietojuma scenārijiem. Mūsu membrānas un membrānfiltrus plaši izmanto priekšfiltrācijas, mikrofiltrācijas, ultrafiltrācijas un nanofiltrācijas koncentrēšanai, ekstrakcijai un atdalīšanai. Mūsu daudzās produktu līnijas, sākot no mazas vienreizējas lietošanas laboratorijas filtrēšanas līdz ražošanas filtrēšanas sistēmām, sterilitātes pārbaudei, fermentācijai, šūnu kultūrai un citiem, atbilst testēšanas un ražošanas vajadzībām. Guidling Technology cer ar jums sadarboties!