Validācijas pētījums par ultrafiltrācijas kasešu tīrīšanas kalpošanas laiku
Validācijas pētījums par ultrafiltrācijas kasešu tīrīšanas kalpošanas laiku
"Ultrafiltrācijas (UF) kasešu tīrīšana mūža garumā" ir galvenā fokusa joma un validācijas darbība biofarmaceitiskajā ražošanā. Tās galvenais mērķis ir noteikt, vai kasete var saglabāt paredzēto veiktspēju un produkta kvalitātes prasības pēc vairākiem lietošanas un tīrīšanas cikliem.
Gan ASV FDA, gan Ķīnas Nacionālā medicīnas produktu pārvalde (NMPA) nosaka stingras normatīvās prasības attiecībā uz ultrafiltrācijas kasešu tīrīšanas validāciju un mūža validāciju. Dažādu valstu regulējošās aģentūras nodrošina skaidras atbilstības prasības attiecībā uz kasešu kalpošanas laika pētījumiem (tostarp tīrīšanas kalpošanas laiku un ekspluatācijas laiku). Lai gan formulējums dažādās LRP regulējošās iestādēs visā pasaulē var atšķirties, to bažas ir ļoti konsekventas,{4}}pievēršot uzmanību tam, vai iekārtu atkārtota izmantošana rada potenciālu risku produkta kvalitātei.
Ultrafiltrācijas kasešu tīrīšanas mērķis ir izveidot reproducējamu un stabilu procesu. Tās nozīme ir piesārņotāju noņemšanā un savstarpējā-piesārņojuma novēršanā, plūsmas un ražas saglabāšanā, kā arī mikrobioloģiskā piesārņojuma novēršanā. Izmantojot šos pasākumus, kasešu tīrīšana palīdz nodrošināt produkta kvalitāti un procesa veiktspēju, vienlaikus palielinot kasešu kalpošanas laiku.
Lai veiktu efektīvu kasešu tīrīšanu, ir jāievēro sistemātiska četru soļu pieeja:{0}}
Izstrādāt zinātniski pamatotu tīrīšanas metodi.
Pamatojoties uz šo metodi, izveidojiet detalizētu tīrīšanas protokolu un standartizētu darbības procedūru.
Veicot validācijas darbības, pārbaudiet protokola un procedūras iespējamību un reproducējamību.
Nepārtraukti ieviesiet apstiprināto protokolu ražošanā, vienlaikus uzraugot un novērtējot kritiskos parametrus, lai nodrošinātu, ka tīrīšanas process tiek kontrolēts.
TFF kasešu standarta tīrīšanas procesu var apkopot šādi:
bufera skalošana → skalošana ar ūdeni → apstrāde ar tīrīšanas līdzekli → skalošana ar ūdeni.
Bioprocesu iekārtu tīrīšanā visbiežāk izmantotie tīrīšanas līdzekļi ir nātrija hidroksīds (NaOH), nātrija hipohlorīts (NaClO) un skābes (piemēram, fosforskābe, slāpekļskābe un sālsskābe).
Nātrija hidroksīds (NaOH) 0,1–0,5 N, 30–50 grādi, 30–60 minūtes, efektīvi hidrolizē olbaltumvielas un pārziepjo lipīdus, bet mazāk iedarbojas uz polisaharīdiem un šūnu atliekām. Tā tīrīšanas efektivitāti var viegli pārbaudīt, kontrolējot pH.
Nātrija hipohlorīts (NaClO) pie pH 9–10, brīvais hlors 250–500 ppm vai 0,1 N, 30–50 grādi tikpat ilgi var oksidēt gandrīz visus organiskos savienojumus un šūnu atliekas. Tīrīšanas efektivitāti var pārbaudīt, izmantojot kolorimetriskos testus vai līdzīgas metodes.
Skābes tīrīšanas līdzekļus pie 0,1 N, 30–50 grādiem 30–60 minūtes galvenokārt izmanto nukleīnskābju hidrolizēšanai un neorganisko sāļu šķīdināšanai. Pirms skābes tīrīšanas ir jānoņem bioloģiskie atlikumi. To efektivitāti var arī ērti pārbaudīt, mērot pH.
Saskaņā ar pēc-lietošanas tīrīšanas novērtēšanas prasībām membrānas vai sistēmas normalizētā ūdens caurlaidība (NWP) ir jāsalīdzina pirms un pēc lietošanas. Ja NWP pēc lietošanas samazinās par vairāk nekā20%salīdzinot ar sākotnējo NWP (ti, atgūšana ir norādīta zemāk80%, kamēr mērķim jābūtvairāk nekā 90%), jāapsver papildu tīrīšana. Pasākumi var ietvert tīrīšanas-līdzekļa koncentrācijas palielināšanu, tīrīšanas ilguma pagarināšanu, tīrīšanas temperatūras paaugstināšanu vai tīrīšanas šķīduma nomaiņu.
Pēc tīrīšanas paraugi jāsavāc gan no aiztures, gan permeāta puses un jāpārbauda attiecībā uz vairākiem parametriem, tostarpkopējais organiskais ogleklis (TOC), endotoksīns, mikrobu ierobežojumi, kopējais proteīns, produktu atliekas (ELISA), HPLC analīze, kā arīvadītspējaunpH. Šie testi sniedz visaptverošu tīrīšanas efektivitātes un sistēmas statusa novērtējumu. TOC un NWP ir vieni no efektīvākajiem tīrīšanas veiktspējas novērtēšanas instrumentiem.
Monitoringa parametru un pieņemšanas kritēriju piemērs TFF kasešu tīrīšanas validācijai un ikdienas tīrīšanas efektivitātes novērtējumam
Lai izpildītu normatīvo aktu prasības un nodrošinātu stabilu TFF kasešu darbību faktiskajos procesos, uzņēmumiem ir jāizveido atbilstoša dokumentācijas sistēma un jāizstrādā zinātniski pamatots un izpildāms kalpošanas laika validācijas plāns.
Dokumentācijas sistēma:
Kasetes mūža izpētes protokols:Ietver pētījuma plānu, maksimālo lietojumu skaitu un saistītos vērtēšanas kritērijus.
Tīrīšana-Cika simulācijas ieraksti:Faktiskie plūsmas un veiktspējas dati, kas savākti no atkārtotiem tīrīšanas cikliem.
Tīrīšanas apstiprināšanas ziņojums:TOC, vadītspējas, tīrīšanas līdzekļu atlikuma un citu atbilstošu pārbaužu rezultāti.
Materiālu saderības pētījuma ziņojums:Kasešu materiālu stabilitāte tādos apstākļos kā NaOH iedarbība, paaugstināta temperatūra utt.
Lietošanas žurnāls:Izsekojami ieraksti par kasešu lietošanu, ieskaitot ciklu skaitu.
Pensionēšanās kritēriji:Skaidri definēti veiktspējas sliekšņi, pēc kuriem kasete ir jāizņem no ekspluatācijas.
Mūža validācijas plāns:
Definējiet maksimālo lietošanas ciklu skaitu, ko parasti nosaka, pamatojoties uz procesa prasībām vai piegādātāju ieteikumiem, un to atbalsta konservatīvs novērtējums un atbilstoši validācijas dati.
Norādiet tīrīšanas procesu, tostarp tīrīšanas līdzekļu veids un koncentrācija, tīrīšanas temperatūra un ilgums, tīrīšanas secība un skalošanas soļi, kā arī intervāls starp tīrīšanas cikliem.
Nosakiet galvenos veiktspējas uzraudzības parametrus, piemēram, normalizēta ūdens caurlaidība (NWP), olbaltumvielu aiztures ātrums, transmembrānas spiediens (TMP), integritātes pārbaude un mikrobu/endotoksīnu atlikumi.
Nepārtraukti novērtējiet ķīmisko saderību, uzraugot kasetes materiāla noārdīšanās pazīmes. Materiālu izmaiņu novērtēšanai var izmantot tādas metodes kā FTIR vai SEM, kā arī, ja nepieciešams, ekstrahējamo un izskalojamo vielu novērtēšanu.
Apstipriniet atlikumus, ieskaitot galīgās skalošanas pārbaudi attiecībā uz pH, vadītspēju un kopējo organisko oglekli (TOC), lai nodrošinātu pilnīgu tīrīšanas līdzekļu noņemšanu, kā arī veikt mikrobu un endotoksīnu testus.
Galvenie indikatori ultrafiltrācijas kasetes kalpošanas laika validācijai:
