ADC zāļu ražošanas sagatavošanas procesa izklāsts
Saskaņā ar jaunākajiem pasaules vēža sloga datiem par 2020. gadu, ko publicējusi Pasaules Veselības organizācijas (PVO) Starptautiskā vēža izpētes aģentūra (IARC), Ķīna ir kļuvusi par patiesu "vēža valsti".
2020. gadā pasaulē būs 19,29 miljoni jaunu vēža gadījumu, no kuriem 4,57 miljoni būs jauni vēža pacienti Ķīnā, 2,48 miljoni vīriešu un 2,09 miljoni sieviešu, kas veido 23,7% no pasaules vēža sloga. jaunu vēža gadījumu skaits ievērojami pārsniedz jaunu vēža gadījumu skaitu pārējā pasaulē. 2020. gadā pasaulē tika ziņots par 9,96 miljoniem vēža izraisītu nāves gadījumu, no kuriem 300 miljoni nāves gadījumu bija Ķīnā, no kuriem 1,82 miljoni vīriešu un 1,18 miljoni sieviešu ir 30% no vēža izraisītajiem nāves gadījumiem pasaulē.
Tiek prognozēts, ka visā pasaulē vēža slogs palielināsies par 50% 2040. gadā salīdzinājumā ar 2020. gadu, savukārt pavisam jaunu vēža gadījumu skaits pieaugs sabiedrības novecošanās dēļ sasniegs gandrīz 30 miljonus.
Ņemot vērā tik lielu saslimstības un mirstības skaitu, ir steidzami jāizstrādā efektīvas pretvēža zāles, kas var uzlabot pašreizējo audzēju ārstēšanas stadiju, kā arī paildzināt pacientu dzīvildzi, un tagad tā ir kļuvusi par vienu no pasaules jauno zāļu izstrādātāju galvenajiem mērķiem. Pēdējo desmitgažu laikā mērķterapijas ir saņēmušas arvien lielāku pētnieku uzmanību to kontrolētās dziedināšanas efektivitātes un drošības dēļ. Antivielas, kas dabiski atrodas ķermeņa imūnsistēmā, un antivielu zāles dabiski ir kļuvušas par vienu no pētniecības karstajiem punktiem. Spriežot pēc pēdējo gadu globālā zāļu pārdošanas saraksta, ar antivielām saistītās zāles attīstās ārkārtīgi strauji, parādot labas tirgus perspektīvas.
Ar antivielām saistītās zāles (ADC) ir jauna veida ļoti efektīvs biofarmaceitiskais preparāts, kas savieno antivielas ar bioloģiski aktīvām mazu molekulu citotoksiskām slodzēm caur linkeriem, kas ir viena no pēdējos gados straujāk attīstošajām zāļu klasēm onkoloģijā, un tagad tā ir kļuvusi par karstais virziens pretvēža zāļu pētniecībā un attīstībā, paverot jaunu nodaļu audzēju ārstēšanā.
Tostarp antivielas spēj atpazīt audzēja antigēnus ar augstu specifiskumu, un pēc intravenozas ievadīšanas zāles caur asinsriti tiek izplatītas audzēja audos un saistās ar audzēja virsmas antigēniem.ADC un antigēnu kompleksi tiek pakļauti endocitozei, internalizējot mazo molekulu citotoksisko slodzi, ko tie veic. pārnes audzēja šūnās, tiek transportēts uz lizosomām, lai atbrīvotos ļoti efektīvā un aktīvā formā, kas izraisa vēža šūnu apoptozi ar DNS bojājumu vai mikrotubulu sintēzes kavēšanu. Sakarā ar dubultajām priekšrocībām, ko rada monoklonālo antivielu zāļu mērķtiecība un augsta citotoksicitātes aktivitāte audzēja audos, ADC zāles var efektīvi nogalināt un ievainot audzēja šūnas ar mazāku nelabvēlīgu ietekmi nekā ķīmijterapijas zālēm un labāku efektivitāti nekā tradicionālās antivielu audzēja zāles, kas ir audzēju inovatīvu zāļu izpētes un izstrādes karstais punkts pēdējos gados.
ADC zāļu ražošanas process
ADC ražošanas un sagatavošanas process ir sarežģīts, saskaņā ar atšķirīgo savienošanas metodi un procesu, kopējo procesu var aptuveni iedalīt trīs posmos: monoklonālo antivielu ražošana, citotoksisko zāļu / saistvielu ražošana un ADC izejas šķīduma un preparātu ražošana.
Monoklonālo antivielu ražošana: antivielu molekulas ir ADC zāļu galvenās sastāvdaļas, un to aktivitāte ir būtiska zāļu efektivitātei. Ražošanas procesā vispirms ir jāaktivizē antivielu molekula. Ķīmiskās metodes, piemēram, aktivatoru (piemēram, sulfonātu) vai rekombinanto antivielu inženierijas metodes, parasti izmanto, lai savienotu specifiskas antivielu molekulas funkcionālās grupas ar linkeriem vai toksīniem. Aktivētās antivielas molekulai ir augstāka reaktivitāte un tā var specifiski saistīties ar mērķa antigēnu.
Citotoksisko zāļu/linkeru ražošana: linkera toksīna savienošana ar antivielām ir viens no galvenajiem posmiem ADC zāļu sagatavošanā. Linkeris ir ķīmiska viela, kas savieno antivielu ar toksīna molekulu, parasti savienojums ar augstu afinitāti, augstu stabilitāti un zemu toksicitāti. Toksīna molekula tiek izmantota, lai nogalinātu mērķa šūnu vai kavētu tās augšanu. Pateicoties saistītāja savienojošajai lomai, antivielas un toksīna molekulas tiek savienotas, veidojot ADC zāļu aktīvo sastāvdaļu. Savienojuma reakcijas stratēģija un process, kas nosaka galvenos kvalitātes atribūtus, piemēram, zāļu iekraušanas daudzumu un zāļu iekraušanas sadalījuma veidu, ir tieši saistīti ar ADC zāļu efektivitāti un drošību. Ideālai ADC savienošanas stratēģijai vai tehnoloģijai ir jābūt šādām īpašībām: A. Ķīmiskajām saitēm vai grupām antivielas un mazās molekulas saistošajā daļā jābūt pietiekami stabilām, lai nodrošinātu to stabilitāti asinsrites sistēmā; B. Savienojuma vieta netraucēs antivielas funkciju, jo īpaši saistīšanās ar mērķa antigēnu specifiskumu un augsto afinitāti; C. Savienošanas procesā iesaistītajai reakcijai jābūt pietiekami selektīvai un reaģējošai, un tajā pašā laikā tai jābūt viegli kontrolējamai zāļu ielādei un zāļu slodzes sadalījumam.
Pašreizējās ADC savienojuma tehnoloģijas parasti var iedalīt divās kategorijās. Viena no tām ir savienošanas tehnoloģija (vietai nespecifiska savienošana), ko nodrošina dabiski reaģējošu aminoskābju atlikumu izmantošana antivielu secībā (piemēram, virsmas lizīna sānu ķēdes aminogrupa un starpķēžu disulfīda saites aizturošā grupa samazināšana), ko izmanto 13 veidu ADC zāles, kas pašlaik ir tirgū; Cits savienošanas tehnoloģiju veids ir reaktīvas grupas ievadīšana antivielas konkrētajā vietā, izmantojot ķīmisku modifikāciju, gēnu inženierijas tehnoloģiju vai enzīmu modifikāciju, un pēc tam savienošana ar toksīna mazo molekulu, lai realizētu vietai specifisku savienošanas tehnoloģiju (mērķtiecīga savienošana). . Šādas metodes ietver inženierijas cisteīna vietas ievietošanu, nedabisku aminoskābju vietas ievietošanu, enzīmu un N-glikozilācijas mediētu savienojumu un tā tālāk.
ADC krājumu un preparātu ražošana: pēdējais posms ADC zāļu sagatavošanā ir ADC krājumu un preparātu ražošana. Attīrīšanas posmā tiek noņemtas nesaistītās antivielas, linkeru un toksīnu molekulas, kā arī reakcijas procesā radušies piemaisījumi un blakusprodukti. Attīrīšanas procesā parasti izmanto dažādas hromatogrāfijas metodes (piemēram, gēla hromatogrāfiju, jonu apmaiņas hromatogrāfiju utt.) un filtrēšanas metodes (piemēram, ultrafiltrāciju, nanofiltrāciju utt.). Pēc attīrīšanas nepieciešamajām ADC zālēm ir raksturīga augsta tīrība un zems piemaisījumu daudzums, un tās var apmierināt klīniskās ārstēšanas vajadzības.
Kā redzams no ADC zāļu ražošanas un sagatavošanas plūsmas diagrammas, neatkarīgi no tā, vai tā ir monoklonālo antivielu sagatavošana, slodžu savienošana vai ADC izejas šķīdumu ražošana un sagatavošana, tie visi ir jāpabeidz, izmantojot membrānas filtrēšanas tehnoloģiju ( fermentācijas buljonu dzidrināšana, bufera aizstāšana, ultrafiltrācijas iespiešanās un aseptiskā filtrēšana utt.).
Guidling Technology ir valsts augsto tehnoloģiju uzņēmums, kas koncentrējas uz biofarmaceitiku, šūnu kultūru, biomedicīnas attīrīšanu un koncentrēšanu, diagnostiku un rūpnieciskajiem šķidrumiem. Mēs esam veiksmīgi izstrādājuši centrbēdzes filtru ierīces, ultrafiltrācijas un mikrofiltrācijas kasetes, vīrusu filtru, TFF sistēmu, dziļuma filtru, dobu šķiedru utt., kas pilnībā atbilst biofarmaceitisko līdzekļu, šūnu kultūras un tā tālāk pielietojuma scenārijiem. Mūsu membrānas un membrānfiltrus plaši izmanto priekšfiltrācijas, mikrofiltrācijas, ultrafiltrācijas un nanofiltrācijas koncentrēšanai, ekstrakcijai un atdalīšanai. Mūsu daudzās produktu līnijas, sākot no mazas vienreizējas lietošanas laboratorijas filtrēšanas līdz ražošanas filtrēšanas sistēmām, sterilitātes pārbaudei, fermentācijai, šūnu kultūrai un citiem, atbilst testēšanas un ražošanas vajadzībām. Guidling Technology cer ar jums sadarboties!